На головну сторінку
Том 3/N 3/2001 ТУБЕРКУЛЕЗ

Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания


В.Ю.Мишин*, С.Е.Борисов**, Г.Б.Соколова**, И.А.Васильева*, И.Р.Дорожкова**, С.Г.Сафонова***, С.В.Сидорова***

*Центральный НИИ туберкулеза РАМН,**НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова Минздрава РФ, ***Медицинское управление ГУИН Минюста РФ, Москва

Список сокращений
КУБ - кислотоустойчивые микобактерии
ЛУ ОМС - лечебные учреждения общей сети
МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

Социально-экономические перемены начала 90-х годов отбросили нашу страну в деле борьбы с туберкулезом на 30 лет назад. Это закономерно, поскольку туберкулез является не просто инфекционным заболеванием, а сложным социально-биологическим явлением и не может не реагировать на глубокий экономический спад, снижение жизненного уровня, локальные военные конфликты, лишение людей социальных гарантий. Способствовали распространению туберкулеза и недостаточное финансирование противотуберкулезных мероприятий, отсутствие действенных мер по предотвращению роста туберкулеза в учреждениях пенитенциарной системы (находившихся в то время в ведении МВД), недостаточное внимание к проблеме лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза [1].
   По основным статистическим показателям заболеваемости туберкулезом Россия отброшена на уровень середины 60-х годов [2]. В 1999 г. эти показатели достигли 85,2 на 100 тыс. населения (рост с 1991 г. в 2,5 раза), число впервые взятых на учет больных составило 124 тыс. человек. Только под наблюдением учреждений Минздрава состоит 232 тыс. больных, нуждающихся в лечении, из них более 122 тыс. – представляющие эпидемическую угрозу бактериовыделители. При этом от 30 до 50% контингентов составляют социально дезадаптированные лица.
   Заметно снизилась эффективность лечения больных туберкулезом (по показателю прекращения бактериовыделения – с 87,4% в 1991 г. до 72,9% в 1999 г., по закрытию полости распада – с 78,6% до 61,8% соответственно). Ежегодно появляется все большее число хронических больных с фиброзно-кавернозым туберкулезом, (1999 г. – 31,7 тыс.). С 1991 г. почти в 2 раза увеличился первичный выход на инвалидность: из состоящих в настоящее время на учете больных инвалидами в связи с туберкулезом являются 26,9%. В 1999 г. туберкулез в России стал причиной смерти 29,3 тыс.
человек.
   На фоне снижения качества бактериологической диагностики растет число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, что представляет опасность не только для самого больного, но и для общества [2].
   Тяжелая ситуация сложилась в учреждениях уголовно-испольнительной системы Минюста России: в 1999 г. выявлено 30176 человек – 1/4 всех выявленных в России больных туберкулезом; заболеваемость туберкулезом среди осужденных превышает среднюю по России в 40 раз (85,2 и 3447 на 1
00 тыс), а смертность – более чем в 10 раз (10 и 238,6 на 100 тыс соответственно) [2].
   Новые социально-экономические условия диктуют необходимость значительных изменений в структуре и образе действий противотуберкулезных учреждений России, разработки новых, экономически обоснованных мероприятий по борьбе с туберкулезом. В связи с ростом ущерба, причиняемого туберкулезом нации, за последние годы подвергнуты пересмотру многие подходы к организации противотуберкулезной помощи населению.
   Постановлением Правительства Российской Федерации от 11.06.98 ‹582 утверждена Федеральная целевая программа "Неотложные меры борьбы с туберкулезом в России на 1998–2004 гг.". Минздравом РФ издан ряд приказов по отдельным направлениям противотуберкулезной работы, а весной 2
000 г. Ученым советом Минздрава утверждена "Концепция Национальной программы противотуберкулезной помощи населению Российской Федерации", которая будет поддержана новым Приказом Минздрава, регламентирующим основные принципы и мероприятия противотуберкулезной работы.
   По сути дела, речь идет о необходимости широкомасштабного и, главное, быстрого переоснащения лабораторной службы, внедрения новых технологий диагностики и лечения туберкулеза, создания информационной инфраструктуры противотуберкулезной службы
, обучения и повышения квалификации медицинского персонала. При этом реорганизацию противотуберкулезной работы мы вынуждены проводить не на фоне спада туберкулеза и экономического процветания (как в Западной Европе и США).
Таблица 1. Симптомокомплексы, требующие обязательного обследования на туберкулез

Симптомы воспалительного бронхолегочного заболевания Интоксикационные симптомы (длительностью более 2-3 нед)
Продолжительный (более 2-3 нед) кашель с выделением мокроты Повышение температуры тела
Кровохарканье, легочное кровотечение Слабость, повышенная утомляемость
Боли в грудной клетке, связанные с дыханием Повышенная потливость, особенно ночная
Потеря массы тела

Таблица 2. Категории населения с повышенным риском заболевания туберкулезом

Лица, соприкасающиеся с источниками туберкулезной инфекции Социальные группы риска Медицинские группы риска
Семейные и бытовые контакты Лица БОМЖ Пациенты с профессиональными заболеваниями
Нозокомиальные контакты Беженцы легких
Профессиональные контакты Мигранты Больные сахарным диабетом
Контакты с больными туберкулезом животными
Лишенные свободы и освободившиеся
из пенитенциарных учреждений
Проживающие в приютах, ночлежках,
интернатах для престарелых
Пациенты наркологических и
психиатрических учреждений
Больные язвенной болезнью желудка и двенадца-
типерстной кишки, в том числе оперированные
лица, получающие кортикостероидную, цитостати-
ческую или лучевую терапию
ВИЧ-инфицированные лица с посттуберкулезными
изменениями

   Совершенствование выявления, диагностики и лечения туберкулеза является приоритетным направлением развития системы противотуберкулезной помощи [3]. Разработка новых и обновление существующих методических документов, включая протоколы диагностики и лечения, требуют учета современных российских социально-экономических условий и использования отечественного и международного опыта. Для эффективного сотрудничества российских и зарубежных специалистов в деле формирования политики и стратегии борьбы с туберкулезом Минздравом РФ и Всемирной организацией здравоохранения была образована Рабочая группа высокого уровня по проблемам туберкулеза. По ее решению для выработки согласованных позиций по ключевым вопросам противотуберкулезной помощи формируются тематические группы экспертов.
   Одна из таких групп экспертов рассматривала проблемы выявления, диагностики и лечения туберкулеза. Помимо авторов настоящей статьи в работе группы принимали активное участие координатор программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом в России д-р Веслав Якубовяк и д-р Майкл Киммерлинг
(Университет штата Алабама, США), приглашенный в качестве эксперта ВОЗ. Разработанные на основании положений "Концепции Национальной программы…" и рекомендаций ВОЗ алгоритмы диагностики и лечения туберкулеза планируется положить в основу новых протоколов ведения больных туберкулезом в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 03.08.99 № 303.   

Таблица 3. Препараты, используемые для этиотропной терапии туберкулеза

Препараты основного ряда Сокращенное обозначение Препараты резервного ряда Сокращенное обозначение
Изониазид

H

Протионамид (этионамид)

Pa

Рифампицин

R

Канамицин

K

Пиразинамид

Z

Амикацин

A

Этамбутол

E

Капреомицин

Cap

Стрептомицин

S

Циклосерин

Cys

    Рифабутин

Rb

    Фторхинолоны

Fq

    ПАСК

PAS

Таблица 4. Стандартные режимы этиотропной химиотерапии туберкулеза

Категория больных Начальная (интенсивная) фаза химиотерапии Фаза продолжения химиотерапии
I 2 HRZE/S 4 HR или 4H3R3 или 6 HE
II 2 HRZES + 1 HRZE 5 HRE
III 2 HRZE 4 HR или 4H3R3 или 6 HE
IV 6 EZFqK/CapPt (или Cs или PAS) минимум 5 препаратов 12 EFqPt (или Cs или PAS или Z) минимум 3 препарата

Алгоритм выявления и диагностики туберкулеза органов дыхания (Borisov).

Выявление и диагностика туберкулеза
   
В соответствии с "Концепцией Национальной программы…" [3] выявление больных туберкулезом проводится в лечебных учреждениях общей медицинской сети (ЛУ ОМС) персоналом этих учреждений. Диагноз туберкулеза должен быть подтвержден в специализированном противотуберкулезном учреждении. При этом целью всех мероприятий является максимально возможное выявление лиц с подозрительными в отношении туберкулеза клиническими и/или рентгенологическими симптомами, которые должны быть обследованы для подтверждения или исключения диагноза туберкулеза.   

Выявление больных туберкулезом в лечебных учреждениях общей медицинской сети
   Выявление больных туберкулезом органов дыхания проводится при обследовании пациентов, обратившихся за первичной медицинской помощью с жалобами и/или симптомами, подозрительными на туберкулез (табл. 1), а также при активном обследовании групп населения с повышенным риском заболевания туберкулезом (табл. 2) и представителей ряда профессий в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации и определенных приказом Минздрава. Уточнение контингентов, подлежащих активному обследованию на туберкулез, осуществляют сотрудники ЛУ ОМС и санитарно-эпидемического надзора. Организационно-методическими центрами по обследованию групп риска являются противотуберкулезные диспансеры.
   Обследование, проводимое в ЛУ ОМС, включает изучение жалоб и анамнеза, физикальное обследование, трехкратное исследование мазков мокроты (при ее наличии) на кислотоустойчивые микобактерии (КУБ) методом микроскопии
с окраской по Циль-Нельсену, а также доступное учреждению данного уровня рентгенологическое исследование органов грудной клетки (за исключением рентгеноскопии). Следует выделить три основных варианта последующих действий учреждений общемедицинской сети (см. рисунок – варианты А, В и С).
   Вариант А. При обнаружении КУБ хотя бы в 1 анализе мокроты и наличии рентгенологических изменений, подозрительных на туберкулез, пациента направляют в противотуберкулезное учреждение для дальнейшего обследования с целью подтверждения или исключения диагноза туберкулеза.
   Вариант В. В случае, если КУБ не обнаружены ни в одном из 3 исследуемых мазков мокроты, а рентгенологически определяются инфильтративные изменения, проводится тест-терапия антибиотиками широкого спектра действия длительностью до 2 нед. При этом запрещается применять препараты, обладающие противотуберкулезной активностью (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, рифампицин, микобутин, препараты группы фторхинолонов и др.). В случае отсутствия эффекта от проводимой терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия пациент должен быть направлен для дополнительного обследования в противотуберкулезное учреждение.
   Вариант С. В случае, если КУБ не обнаружены ни в одном из 3 исследуемых мазков мокроты, но рентгенологически в легких определяется диссеминация, округлое образование, полостное образование, увеличение внутригрудных лимфатических узлов, плеврит, то пациент должен быть направлен для дальнейшего обследования, включающего инструментальную диагностику с целью морфологической, цитологической и микробиологической верификации диагноза, в противотуберкулезное учреждение.   

Обследование больных для подтверждения или исключения диагноза туберкулеза в противотуберкулезных учреждениях
   
В специализированном противотуберкулезном учреждении должно проводиться дополнительное обследование, включающее трехкратное микроскопическое исследование осадка мокроты на КУБ, культуральное исследование каждой порции мокроты (включая тест на чувствительность к противотуберкулезным препаратам), рентгенологическое исследование в необходимом объеме. При отсутствии мокроты исследуется доступный диагностический материал.
   В случае отрицательных результатов микроскопического исследования диагностического материала на КУБ при наличии клинико-рентгенологической симптоматики, подозрительной на туберкулез, проводят инструментальное исследование со взятием материала из пораженного участка для морфологического, цитологического и микробиологического подтверждения или исключения диагноза туберкулеза.
   При отсутствии микробиологического, цитологического или морфологического подтверждения диагноза, но при характерной для туберкулеза клинико-рентгенологической картине следует начать противотуберкулезную терапию до получения результата культурального исследования мокроты. В случае отсутствия роста культуры M.tuberculosis вопрос о дальнейшей тактике ведения больного решает комиссия вышестоящего лечебного учреждения.   

Лечение туберкулеза
   
Этиотропная антибактериальная терапия является основным компонентом лечения туберкулеза и должна проводится только комплексно, когда одновременно применяют несколько противотуберкулезных препаратов. Одним из основных принципов лечения является строгий контроль медицинского персонала за приемом больным противотуберкулезных препаратов и формирование у него ответственного отношения к курсу лечения [4].
   Согласно "Концепции Национальной программы…" лечение больных туберкулезом проводится под наблюдением врача-фтизиатра противотуберкулезного
учреждения, которое несет ответственность за правильность и эффективность лечения. Предусматривается разработка протоколов, представляющих стандартные схемы лечения для определенных категорий больных, в пределах которых возможна индивидуализация лечебной тактики в зависимости от лекарственной устойчивости возбудителя, переносимости препаратов, наличия фоновых заболеваний и пр. [3].
   В курсе лечения выделяются фаза интенсивной терапии (начальная фаза), которая направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания и максимальное воздействие на популяцию микобактерий туберкулеза (прекращение бактериовыделения и предотвращение развития лекарственно-устойчивых штаммов) и фаза продолжения терапии, которая воздействует на сохраняющуюся микобактериальную популяцию и обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма больного.
   В зависимости от тяжести течения заболевания, эпидемической опасности больного, материально-бытовых условий его жизни, уровня социальной адаптации и местных условий весь курс лечения больных туберкулезом или его отдельные этапы могут проводиться в стационаре с круглосуточным или только дневным пребыванием, санатории, амбулаторных
условиях. При использовании любой формы организации лечения должны быть строго соблюдены требования протокола лечения и контроля его проведения, а также преемственность между лечебными учреждениями при переходе больного от одной организационной формы лечения к другой.
   Результат лечения оценивается с использованием всех критериев эффективности 1 раз в 3 мес с оформлением соответствующей документации и контролем со стороны вышестоящего противотуберкулезного учреждения.   

Препараты, применяемые для этиотропной терапии туберкулеза
   
Набор препаратов, обладающих активностью в отношении
M.tuberculosis, невелик. Основываясь на принципах назначения препаратов, выделяют препараты основного ряда (или базисные), назначаемые в случае впервые диагностированного туберкулеза и при повторном лечении случаев без развития лекарственной устойчивости возбудителя, и препараты резервного ряда, применение которых ограничивают случаями развития устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам (табл.3).
   Препараты основного ряда могут назначаться как раздельно, так и в виде комбинированных лекарственных форм, содержащих от 2 до 5 компонентов.   

Категории больных туберкулезом органов дыхания и схемы лечения
   
Категории больных туберкулезом, т.е. группы больных, лечение которых должно осуществляться по единой схеме и приводить в определенные сроки к определенным результатам, определяются в зависимости от:
   - эпидемической опасности (заразности) больного, определяемой по результатам микробиологического исследования (микроскопии мазка мокроты и посева);
   - распространенности и тяжести течения туберкулезного процесса;
   - истории заболевания (впервые установленный диагноз или ранее леченный больной).
   На основании данных критериев выделены четыре категории больных туберкулезом (табл. 4).
   К I категории отнесены больные:
   - с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания с выделением КУБ, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты;
   - с впервые выявленным распространенным (поражение более 2 сегментов легких) туберкулезом органов дыхания даже при отрицательных данных микроскопии мазка мокроты.
   В течение интенсивной фазы лечения больные данной категории должны получать 4 основных противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (HRZE/S). Назначение четвертого препарата (стрептомицина или этамбутола) должно основываться на данных о лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза в данном регионе: в случае высокой исходной устойчивости
M.tuberculosis к стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол.
   Интенсивная фаза приема противотуберкулезных препаратов должна продолжаться 2 мес, и за этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации 4 основных противотуберкулезных препаратов. В случае пропуска приема полных доз химиопрепаратов длительность интенсивной фазы лечения определяется количеством принятых доз, т.е. 60.
   Вопрос о переходе на второй этап лечения решается через 2 мес от начала терапии врачебной комиссией на основании клинико-рентгенологических проявлений и микробиологических данных. Интенсивная фаза лечения может быть продолжена еще на 1 мес (30 доз) при сохраняющемся бактериовыделении (по микроскопии мазка мокроты), а также при сохранении клинических проявлений и замедлении темпов инволюции специфических изменений в легких.
   При прекращении бактериовыделения (негативации мазка мокроты) через 2 мес лечения и положительной клинико-рентгенологической динамике приступают к фазе продолжения. В течение 4 мес больные должны принимать 2 основных препарата: изониазид и рифампицин либо ежедневно (4HR), либо в интермиттирующем режиме – 3 раза в неделю (4H3R3). Альтернативным режимом в фазе продолжения является ежедневный прием изониазида и этамбутола в течение 6 мес (6HE).
   Общая продолжительность лечения больных I категории составляет 6–7 мес.
   Ко II категории отнесены ранее лечившиеся больные:
   - с перерывом в курсе лечения более 2 мес;
   - с обострением или рецидивом туберкулезного процесса;
   - с неудачей предыдущего лечения;
   - получавшие неадекватную этиотропную терапию более 1 мес.
   Интенсивная фаза химиотерапии начинается с назначения 5 основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, стрептомицина (HRZES). Через 2 мес (60 доз) терапию продолжают 4 препаратами (HRZE) в течение еще 1 мес. Таким образом, длительность интенсивной фазы лечения больных данной категории составляет 3 мес, и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств.
   При негативации мазка мокроты через 3 мес лечения и положительной клинико-рентгенологической динамике приступают к фазе продолжения. К этому сроку, как правило, получают данные лекарственной чувствительности M.tuberculosis. При сохранении чувствительности M.tuberculosis к основным этиотропным химиопрепаратам лечение продолжают еще в течение 5 мес изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5HRE), в противном случае решают вопрос о коррекции терапии (см. далее). Общая продолжительность терапии у больных данной категории составляет 8 мес.
 
  К III категории отнесены больные с впервые выявленными малыми формами туберкулеза органов дыхания и отсутствием КУБ при микроскопии мазка мокроты.
   В течение интенсивной фазы лечения больные данной категории должны получать 4 основных противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (HRZE). Длительность начальной фазы составляет 2 мес (60 доз), после чего врачебной комиссией решается вопрос о переходе на второй этап лечения. При положительной клинико-рентгенологической динамике и отсутствии КУБ при микроскопии мазка мокроты переходят к фазе продолжения, в течение которой больные должны получать изониазид и рифампицин 4 мес ежедневно (4HR) или в интермиттирующем режиме (4H3R3), или 6 мес изониазид и этамбутол (6HE).
   К IV категории отнесены:
   - хронические больные туберкулезом органов дыхания;
   - больных с множественной лекарственной устойчивостью M.tuberculosis (одновременно к изониазиду и рифампицину), получавшие лечение в соответствии с категориями I, II и III.
   В течение интенсивной фазы лечения назначают комбинацию как минимум из пяти препаратов: этамбутола, пиразинамида, фторхинолона, канамицина (амикацина) или капреомицина, протионамида (этионамида) и EZFqK/CapPa. В случае установленной устойчивости возбудителя к
этамбутолу и/или другому препарату данной схемы возможна замена на циклосерин (Cs) и/или ПАСК (PAS). Длительность начальной фазы должна составлять 6 мес. При доказанной лекарственной чувствительности возбудителя к рифабутину данный препарат может быть подключен к лечению в числе резервных препаратов.
   Через 6 мес химиотерапии при положительной клинико-рентгенологической динамике и отрицательных результатах культурального исследования мокроты переходят к фазе продолжения. В фазе продолжения назначают как минимум три препарата: этамбутол, фторхинолон, протионамид (EFqPa). В случае устойчивости M.tuberculosis к одному или более препаратам данной комбинации возможна их замена на циклосерин и/или ПАСК, и/или пиразинамид. Длительность фазы продолжения составляет 12 мес. Длительность всего курса химиотерапии для больных IV категории – не менее 18 мес.

Коррекция химиотерапии в зависимости от лекарственной чувствительности возбудителя
   При выявлении устойчивости возбудителя к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам необходима коррекция лечения в зависимости от клинической ситуации.
   1. При прекращении бактериовыделения и положительной клинико-рентгенологической динамике:
   При исходной устойчивости M.tuberculosis к изониазиду (как изолированной, так и в сочетании со стрептомицином) терапию в фазе продолжения проводят рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6 мес (6RZE) или рифампицином и этамбутолом в течение 9 мес (9RE). При этом продолжительность курса лечения увеличивается до 9 или 1
2 мес.
   При исходной устойчивости M.tuberculosis к рифампицину (как изолированной, так и в сочетании со стрептомицином) фазу продолжения проводят изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом в течение 12 мес (12HZE) или изониазидом и этамбутолом в течение 15 мес (15HE). Общая продолжительность курса лечения увеличивается до 15 или 18 мес.
   При исходной устойчивости M.tuberculosis к этамбутолу и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводят изониазидом и рифампициом в течение 4 мес (4HR). Общая продолжительность курса лечения должна составить 7 мес.
   2. При продолжающемся бактериовыделении и отрицательной клинико-рентгенологической динамике препараты, к которым выявлена лекарственная устойчивость, отменяют и назначают не менее 2 резервных препаратов.
   3. При выявлении множественной лекарственной устойчивости (одновременно к изониазиду и рифампицину) лечение продолжают соответственно категории IV.   

Эмпирический режим химиотерапии
   
У больных, подходящих под определение как I, так и II категорий, в случаях, когда имеются клинические и/или эпидемиологические основания для предположения о множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) возбудителя, уже до получения результатов исследований на лекарственную чувствительность возможно применение эмпирического режима.
   Показаниями к его назначению являются:
   - контакт с известными больными с МЛУ и/или принадлежность к социальным группам, где МЛУ широко распространена (пенитенциарные учреждения, лица БОМЖ и др.);
   - неадекватное лечение на предыдущих этапах (по набору химиопрепаратов, длительности лечения, количеству доз).
   В интенсивную фазу лечения в течение 3 мес назначают комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона, канамицина или капреомицина (3 HRZEFqK/Cap). При известной лекарственной устойчивости возможно введение в режим протионамида вместо этамбутола или другого препарата. Фаза продолжения должна определяться на основании данных исследования лекарственной чувствительности M.tuberculosis и проводиться в соответствии с категориями I, II или IV.
   Следует подчеркнуть, что применение эмпирического режима возможно только при наличии адекватного запаса препаратов резервного ряда и эффективной организации противотуберкулезной программы.   

Возможные варианты замены препаратов при их непереносимости больными
   
У больных I, II, III категорий при выявлении неустранимых нежелательных эффектов лечения изониазидом или рифампицином, но при сохранении к ним чувствительности M.tuberculosis возможна замена препарата, но только на аналог, а не на другой противотуберкулезный препарат. Изониазид можно заменять на фтивазид, метазид или феназид; рифампицин – на рифабутин или производные рифампицина.   

Литература

1. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века//Пробл. туберкул. 2000; 3: 2-6.
2. Шилова М.В. Туберкулез в России в 1999 г. М., 2000; 48с.
3. О концепции национальной российской программы борьбы с туберкулезом//Пробл. туберкул. 2000; 3: 51-5.
4. Химиотерапия туберкулеза легких/Под ред. А.Г.Хоменко. М.: Медицина. 1980; 278с.




Rated by PING Каталог UaList.com

Используются технологии uCoz